阿斯伯格综合征是自闭症谱系障碍的一种，是一种发育障碍。患有阿斯伯格综合征的年轻人可能难以与他人建立社交关系，行为模式重复，兴趣范围狭窄。

什么是阿斯伯格综合症？

阿斯伯格综合征是自闭症谱系障碍的一种。这是一种发育障碍。患有阿斯伯格综合征的年轻人可能难以与他人建立社交关系，行为模式重复，兴趣范围狭窄。

一般来说，患有阿斯伯格综合症的儿童和青少年可以与他人交谈，在学业上表现相当出色。然而，他们可能难以理解社交场合和微妙的交流方式，如肢体语言、幽默和讽刺。他们也可能对一个话题或兴趣进行大量思考和谈论，或者只想做一小部分活动。这些兴趣可能会变得过于强烈，干扰日常生活，而不是给孩子一个健康的社交或娱乐出口。

男孩患阿斯伯格综合征的几率比女孩高出三至四倍。大多数病例是在五至九岁之间确诊的，有些病例早在三岁时就被确诊。

阿斯伯格综合症和自闭症谱系障碍有何别？

阿斯伯格综合征的名称已正式更改，但许多人在谈论他们的病症时仍使用阿斯伯格综合征这一术语。阿斯伯格综合征的症状现在被归类为一种称为自闭症谱系障碍 (ASD) 的病症。ASD 现在是用于描述各种自闭症样障碍的名称。一些提供者可能仍使用阿斯伯格综合征这一术语，但其他人会说“ASD - 没有智力或语言障碍。”或自闭症。这些综合征都是一样的。

普系儿童、自闭症、阿斯伯格综合征有何区别

我们知道，阿斯伯格综合症并非儿童成长环境或不良养育造成的结果。阿斯伯格综合症是一种神经生物学疾病，这意味着它只是儿童大脑发育的一部分，其原因尚不完全清楚。

阿斯伯格综合症的治疗通常包括：

社交技能培训

自适应技能支持

情绪调节/行为支持

认知行为疗法

护理人员教育和培训

言语治疗

职业治疗

特殊教育支持

罗伊氏乳酸杆菌通过过肠脑轴治疗

接触过无数不说话、刻板行为严重、脾气古怪、性格敏感的自闭症宝宝，带孩子来机构做康复的大部分家长总是把这里当做拯救孩子的最后一根稻草，看着孩子们呆滞、迷茫的眼神，看着家长无助的神情，我实在是不忍心告诉他们，其实自闭症仅仅通过传统的康复训练很难改善，必须要找到原因，从根源去提升。如果你家孩子也确定是自闭症，你也在无助迷茫甚至绝望，你可以好好看看我这篇文章，我把自己的真实经历分享给大家，希望我对你有所帮助。通过学习应对症状并掌握社交线索，孩子可以学会克服他们面临的一些挑战。在帮助下，父母可以学会如何最好地支持他们的孩子。患有阿斯伯格综合症的人可以在学校表现出色，并继续成为对社区有贡献的成员。

如何治疗？

1、自闭症谱系障碍 (ASD) 是一类具有重大社会影响的神经发育疾病。尽管现有证据表明 ASD 发病机制与肠脑轴失调之间存在联系，但尚无基于肠脑轴的系统综述益生菌对 ASD 及其相关胃肠道异常的治疗。因此，我们根据临床前和临床研究对 ASD 进行了分析，以全面综合已发表的 ASD 潜在机制证据。一方面，本综述旨在阐明胃肠道异常与 ASD 之间的联系。因此，我们讨论了肠道菌群失调与肠脑轴功能障碍的关系。另一方面，本综述表明，在人类和动物模型中使用益生菌来调节肠脑轴可能会改善胃肠道症状、恢复 ASD 相关的行为症状、恢复肠道菌群组成、减少炎症并恢复肠道屏障功能。这篇评论表明，通过益生菌等药剂针对微生物群可能成为治疗 ASD 患者亚群的一种方法。

自闭症谱系障碍（ASD）是一种严重的神经发育障碍，首先出现在新生儿和幼儿中。其特点是社交和语言技能缺陷以及重复行为模式（美国精神病学协会，2013）。根据 2016 年的全球疾病、伤害和风险因素负担研究，全球有 6220 万人患有 ASD。此外，其发病率似乎随着时间的推移而增加。因此，对 ASD 的研究和临床治疗的开发变得越来越重要。

许多合并症都与 ASD 有关，包括癫痫、焦虑、抑郁、图雷特综合症、抽动障碍（Howes 等人，2018 年）、胃肠道 (GI) 问题（Chaidez 等人，2014 年）和智力障碍（自闭症和发育障碍监测网络监测年 2008 年主要研究人员，2008 年）。其中，腹痛、便秘和腹泻等胃肠道问题是常见的合并症，影响 9% 至 70% 以上的 ASD 儿童（Frye 和 Rossignol，2016 年）。这些胃肠道疾病很难治疗，因为它们通常对标准疗法有抵抗力（Frye 和 Rossignol，2016 年）。这些胃肠道问题可能与肠道细菌有关。肠脑轴描述了中枢神经系统 (CNS) 与肠道内数万亿微生物之间的相互作用，是肠道微生物群变化可能影响大脑功能和发育的潜在途径 ( Wang and Wang, 2016 )。因此，肠道微生物群的组成和功能对 ASD 治疗非常重要。在本综述中，我们重点关注适用机制，观察益生菌如何通过肠脑轴用于治疗 ASD 的胃肠道症状和中枢症状。

2、ASD 患者的胃肠道异常

大量研究表明，ASD 患者通常患有胃肠道异常；然而，ASD 相关胃肠道问题的发病机制尚未完全了解。最近的一项研究报告了两种关于 ASD 中胃肠道异常的假设（Navarro 等人，2016 年）。其中一项研究假设，胃肠道异常可能是潜在炎症过程的表现，其病理生理学可能与异常微生物群有关。例如，肠道菌群失调是导致许多胃肠道疾病（如炎症性肠病和功能性胃肠道疾病）的病理生理学因素（Cammarota 等人，2014 年）。第二种假设，即功能性肠病假说，认为 ASD 中的胃肠道异常可能只是对腹部信号感觉过度反应的反映。肠道菌群失调、胃肠道异常和 ASD 症状严重程度之间存在密切的关系（图 1）。与任何潜在解剖或代谢异常无关的胃肠道异常通常伴随人类自闭症 ( Gorrindo 等人，2012 )。根据一项荟萃分析，自闭症儿童出现一般胃肠道问题的可能性是正常儿童的四倍，出现便秘或腹泻的可能性是正常儿童的三倍，出现胃痛的可能性是正常儿童的两倍 ( McElhanon 等人，2014 )。在大多数情况下，这些症状的潜在原因通常被认为是胃肠道异常。

图 1.

肠道菌群失调、胃肠道异常和 ASD 症状严重程度之间的相互关系。

2.1. 胃肠道异常（腹痛和便秘）与人类 ASD 症状严重程度相关

胃肠道异常的诊断通常由某些行为并发症指示（Maenner 等人，2012 年）。先前的一项研究报告称，胃肠道异常（通过 6-GSI 评估）与 ASD 症状严重程度（通过自闭症治疗评估清单评估）显著相关（Adams 等人，2011 年）。此外，便秘是自闭症儿童中最常见的胃肠道症状（Srikantha 和 Mohajeri，2019 年）。此外，腹痛的存在和强度与 ASD 核心症状的严重程度直接相关（Ding 等人，2017 年）。这些发现表明 ASD 中的胃肠道异常与行为输出之间存在肠脑轴介导的关系（Hsiao，2014 年）。此外，胃肠道异常与其他 ASD 合并症呈相关性，例如睡眠困难、情绪异常和社交缺陷。与没有胃肠道症状的自闭症患者相比，研究发现，患有胃肠道合并症的自闭症患者睡眠问题增多，情绪异常，争论性、对立性、挑衅性或破坏性行为，焦虑，感觉反应迟钝，僵硬强迫行为，自残，攻击性，缺乏表达性语言，以及社交障碍（Nikolov 等，2009）。

2.2. 肠道菌群失调与 ASD 相关胃肠道症状（便秘、食物过敏和腹痛）有关

越来越多的证据表明，患有便秘的 ASD 儿童大肠杆菌/志贺氏菌和梭菌簇XVIII（Strati et al., 2017），梭杆菌目、放线菌科以及梭杆菌属、巴尼杆菌属、粪杆菌属、奥尔森菌属和阿利森菌属（Liu et al., 2019）的相对丰度较高，而粪杆菌属、蛋拟杆菌、均匀拟杆菌、普拉特颤螺旋体和澄清梭菌( C. ) 的数量较低( Luna et al., 2017 )。此外，罗伊氏乳酸杆菌丰度较低( Iovene 等人，2017 ) 可能与 ASD 患者的便秘有关，因为乳酸杆菌的消耗与非 ASD 儿童的慢性便秘有关 ( Kushak 等人，2017 )。患有过敏症的 ASD 患者的粪便中变形菌门的相对丰度较高，而变形菌门此前与自身免疫性疾病有关 ( Kong 等人，2019 )。此外，盲肠Betaproteobacteria、回肠和盲肠厚壁菌门以及厚壁菌门/拟杆菌门比率似乎与食物过敏有关 ( Williams 等人，2011 )。研究发现，厚壁菌门/拟杆菌门比率与 ASD 儿童粪便中的过敏/免疫功能呈负相关 ( Kong 等人，2019 )。经历胃肠道不适的自闭症儿童体内的Turicibacter sanguinis、C. lituseburense、C. disporicum、C. aldenense和O. plautii水平较高。一些细菌可能与 1 种以上的胃肠道症状有关，例如，在便秘的自闭症患者中也发现了C. aldenense和O. plautii （ Luna 等人，2017 年）。有趣的是，一些自闭症儿童体内某些与胃肠道症状呈正相关的细菌水平极高（即Turicibacter sanguinis）（Kang 等人，2013 年）。最近，Parracho 等人（2005 年）证明，自闭症儿童粪便中溶组织梭菌组（已知毒素产生者）的含量较高（Hatheway，1990 年）) 高于健康的无关对照组，但低于健康的兄弟姐妹。此外，梭菌属的高水平与自闭症患者的胃肠道问题密切相关，包括有或没有胃肠道症状的患者。

3. 自闭症患者肠脑轴受损

下丘脑-垂体-肾上腺轴、迷走神经、交感神经系统和副交感神经系统与肠神经系统以及神经内分泌和神经免疫系统被认为构成肠脑轴，即肠道和大脑之间的生化双向信号通路 ( Dinan and Cryan, 2015 )。越来越多的研究表明它在 ASD 病因中的作用 ( Li et al., 2017 )。肠道微生物群通过神经内分泌、神经免疫和自主神经系统影响大脑功能( Mayer, 2011 )。

3.1. 肠道菌群失调导致免疫系统失调

自闭症患者的肠道菌群失调通常会导致免疫系统疾病（Doenyas，2018 年）。白细胞介素 1 (IL-1)、白细胞介素 6 (IL-6)、干扰素 (INF) 和肿瘤坏死因子 (TNF) 是由主动免疫系统释放的趋化因子和细胞因子，它们可以穿过血脑屏障。这些介质附着在脑内皮细胞上，引发免疫反应 ( de Theije et al., 2011 )。先前的一项研究发现，ASD 组的 IL-1、IL-6 和 IL-8 血浆水平明显高于典型的发育对照组 ( Ashwood et al., 2011 )。此外，免疫系统集中在肠粘膜及其周围，约 80% 的免疫系统位于此处 ( Critchfield et al., 2011 )。

3.2. 肠道菌群代谢失调导致 ASD

自闭症患者的细菌多样性各不相同。根据几项研究，他们的物种多样性和丰富度显著下降（Carissimi 等人，2019 年；Ma 等人，2019 年），而其他研究则发现了相反的结果（Finegold 等人，2010 年；De Angelis 等人，2013 年）。肠道菌群通过其不同的代谢物影响大脑生理（图 2）。研究表明，自闭症患者的血清、尿液和粪便样本中的代谢物水平升高，包括 SCFA、对甲酚和氨，这些代谢物可通过迷走神经通路引起行为症状和类似自闭症的症状（Forsythe 等人，2014 年）。其中，短链脂肪酸（SCFA）包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸，被认为是主要的信号代谢产物，在调节生命过程中的儿茶酚胺产生和出生后神经递质表型的维持中起着关键作用，并被证明在 ASD 中起着重要作用（Wang et al., 2012）。然而，一些研究发现，ASD 儿童体内除丙酸和乙酸外，其他 SCFA 的含量较低。梭菌和拟杆菌可产生丙酸，丙酸可穿透血脑屏障，通过调节脑中的 5-羟色胺 (5-HT) 和多巴胺 (DA) 引起自闭症样行为，如社交、行为和认知受损和限制（Thomas et al., 2012）。此外，丙酸会降低细胞内抗氧化剂（如 GSH 和超氧化物歧化酶）的水平，以及促炎细胞因子的产生 ( Wajner 等人，2004 )。已知氧化应激和炎症增加在 ASD 的发病机制中起着重要作用 ( Bjørklund 等人，2020 )。研究表明，自闭症儿童尿液样本中的微生物代谢物对甲酚及其结合物对甲酚硫酸盐含量较高。梭状芽孢杆菌和施氏假单胞菌菌株可能解释了高对甲酚水平的原因 ( Altieri 等人，2011 )。此外，血清中 4-甲基苯酚（一种由肠道细菌产生的次要芳香族代谢物）水平升高，会导致 ASD 样行为和海马损伤 ( Liu 等人，2022 )。此外，ASD 患者尿液中含有较高浓度的 3-(3-羟基苯基)-3-羟基丙酸，这是梭菌属产生的苯丙氨酸代谢物，可能是造成儿茶酚胺耗竭的原因，从而加剧刻板行为和多动症（Shaw，2010 年）。此外，它与小鼠模型中的 ASD 样行为有关。特别是，用炎症分子 poly(I:C) 治疗的母鼠的后代表现出肠道菌群组成变化和血清代谢物浓度失调，包括微生物代谢物 4-乙基苯基硫酸盐水平升高，这导致未接受治疗的小鼠出现焦虑样行为（Hsiao et al., 2013）。此外，ASD 患者受体小鼠微生物群中 5-氨基戊酸和牛磺酸水平降低，这两种代谢物均可充当氨基丁酸 (GABA) 受体激动剂（Sharon et al., 2019）。事实上，在 BTBR T + Itpr3tf/J ASD 小鼠模型中，用这两种代谢物治疗可有效减少重复行为并提高社交能力（Sharon et al., 2019）。色氨酸的代谢物吲哚是 5-HT 和 DA 等重要化学物质的前体（De Angelis 等人，2013 年），并且能够由Alistipes合成，焦虑和抑郁患者体内的吲哚含量较高（Zhang 等人，2015 年），最终破坏体内的血清素平衡。因此，肠道微生物群衍生代谢物的异常增加或减少会加重 ASD 症状。

图 2.

肠道微生物群衍生的代谢物会导致 ASD。

4. 罗伊氏乳酸杆菌通过调节肠脑轴改善自闭症

因此，利用益生菌调节微生物-肠-脑轴可能是改善 ASD 的有效策略（图 3），并可能缓解胃肠道功能障碍。多项试验已使用益生菌有效治疗胃肠道疾病，如旅行者腹泻（McFarland，2007）和肠易激综合征（Saggioro，2004）。我们认为在 ASD 儿童中进行益生菌临床试验是合理的，因为症状相似、ASD 患者中存在产毒梭菌，有证据表明益生菌在治疗肠易激综合征方面取得了成果，并且益生菌可以抑制梭菌。最近，益生菌疗法被描述为 ASD 的附加和替代治疗方法（Tas，2018；Cekici 和 Sanlier，2019）。 5-9 岁的自闭症儿童在接受益生菌补充剂 3 个月后，其胃肠道菌群、胃肠道症状以及自闭症症状、行为和功能的严重程度均有所改善 ( Shaaban 等人，2018 年)。同样，给一名 12 岁的自闭症儿童服用 10 种益生菌的多菌株组合 4 周后，胃肠道症状减轻，自闭症核心症状改善 ( Grossi 等人，2016 年)。

图 3.

罗伊氏乳酸杆菌及其代谢物通过肠脑轴引发的潜在 ASD 治疗反应。

4.1. 益生菌调节肠脑轴以缓解 ASD 症状的临床证据

有证据表明，罗伊氏乳酸杆菌通过肠脑轴改善了 ASD 儿童的行为。罗伊氏乳酸杆菌对抑郁和焦虑等心理状况的影响相对众所周知（Ng 等，2018）。口服万古霉素并补充罗伊氏乳酸杆菌的自闭症儿童的尿液中 3-（3-羟基苯基）-3-羟基丙酸、3-羟基苯乙酸和 3-羟基马尿酸的含量明显较高（Xiong 等，2016）。第一种代谢物可通过降低大脑中的儿茶酚胺水平引起自闭症症状（Li 和 Zhou，2016）。因此，这些代谢物水平的降低可能是自闭症儿童眼神交流改善和便秘减少的原因（Xiong 等，2016）。最近的一项研究发现，罗伊氏乳酸杆菌可以改善患有 ASD 的学龄前儿童的大脑活动。这通过脑电图 (EEG) 显示的额极区 beta 和 gamma 波段功率降低、相同波段额极区相干性降低以及额叶不对称发生变化 ( Billeci 等人，2022 年) 得到证明。beta 波与生理活动、注意力、分析性思维以及特定的心理投入状态或运动活动有关 ( Tallon-Baudry，2003 年)，而 gamma 波与工作记忆任务和几种早期感觉反应有关。与正常发育的人相比，ASD 患者大脑的静息 EEG 经常显示增强的 beta 和 gamma 谱带活动 ( Nicotera 等人，2019 年)。可塑性和脑功能增长中的异常 GABA 能张力预计参与 EEG 频带的调节，这可能是导致 ASD 中高频带异常增加的部分原因 ( Baumgarten 等人，2016 年)。 ASD 神经生理学的主要特征之一是 GABA（中枢神经系统主要抑制性神经递质）模式改变。大脑兴奋/抑制平衡异常、神经元信号改变、信息处理和反应行为尤其可能是由 ASD 患者特有的抑制性 GABAergic 信号不足引起的（Foss-Feig 等人，2017 年）补充罗伊氏乳酸杆菌后，ASD 儿童的大脑活动（显示兴奋/抑制失衡有所改善）表明罗伊氏乳酸杆菌可以促进 ASD 儿童的大脑活动向对照组转变。此外，研究发现，罗伊氏乳酸杆菌的施用可以促进大脑连接在连贯性和不对称性方面向更典型的模式转变。重要的是，罗伊氏乳酸杆菌可以显着改善 ASD 动物的大脑功能。例如，脑组织的免疫组织化学分析表明，B . longum CCFM1077 可以改善自闭症大鼠小脑中的小胶质细胞活动， IBA-1蛋白表达降低就是明证( Kong et al., 2022 )。此外，口服益生菌（含B. bifidum、 B . infantis和L. helveticus ）可以抑制 MIA 诱导的成年后代 PFC 中 PV +神经元数量减少( Wang et al., 2019 )。此外，乳酸杆菌菌株治疗可逆转VPA诱导的小脑细胞凋亡和退化（Sunand et al., 2020）。上述所有研究都表明罗伊氏乳酸杆菌治疗后脑功能的恢复为肠道与大脑之间的联系提供了重要证据。

4.2. 罗伊氏乳酸杆菌调节肠脑轴以缓解自闭症的临床前证据表明

在 ASD 动物模型中已进行了大量临床前研究。罗伊氏乳酸杆菌已被证明可以防止念珠菌在胃中定植（Romeo 等人，2011 年），罗伊氏乳酸杆菌DSM17938 可以调节梭菌（减少有害的产气荚膜梭菌并增加IV 型梭菌）种群并挽救 PPA 诱发的自闭症啮齿动物模型中的社交障碍（Abuaish 等人，2021 年）。一些梭菌种会产生对甲酚，这被认为是自闭症的潜在尿液生物标志物（Persico 和 Napolioni，2013 年）。此外，在 ASD 小鼠模型（暴露于三氯生的怀孕小鼠的后代）中，罗伊氏乳酸杆菌可以改善社交缺陷、自我梳理和冻结时间，增加有益毛螺菌科的丰度并降低Alistipes的丰度 ( Guo 等人，2022 年)。肠道菌群含有毛螺菌科的几种成员，对人类健康有益 ( David 等人，2014 年)，因为它们可以增加 SCFA 乙酸盐和丁酸盐的合成 ( Byndloss 等人，2017 年)，并促进初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化，减少促炎细胞因子的产生，对宿主的能量供应也至关重要 ( Smith 等人，2013 年)。色氨酸被Alistipes转化为吲哚，最终会破坏人体的血清素平衡。先前的研究发现，抑郁和焦虑个体中Alistipes的存在率较高（ Zhang 等人，2015 年）。用罗伊氏乳酸杆菌治疗可显着降低肠道中的Turicibacter丰度，并增加丙戊酸(VPA) 治疗大鼠盲肠内容物中的丁酸水平（ Kong 等人，2021 年）。在 BTBR 自闭症小鼠模型中，罗伊氏乳酸杆菌疗法对微生物群-肠-脑轴产生有利影响（Pochakom 等人，2022 年），表现为社交新奇偏好行为缺陷减少、微生物丰富度增加、系统发育多样性增加、存在潜在的抗炎作用（Anaeroplasma和Christensenellaceae）和产丁酸菌种群（Acetatifactor、Lachnospiraceae和Butyricicoccus），以及血清和前额皮质（ PFC ）中 5-氨基戊酸和胆碱的升高。此外，罗伊氏乳酸杆菌显着改善了社交能力、社交互动、焦虑样行为和行为绝望，同时恢复了产前 VPA 暴露引起的拟杆菌/厚壁菌门比率（Adıgüzel 等人，2022 年）。

其次，罗伊氏乳酸杆菌可以调节神经活性化合物以减轻 ASD 症状。越来越多的证据表明，遗传和环境风险因素共同扰乱了谷氨酸 (Glu) 介导的兴奋性和 γ-GABA 介导的抑制性神经传递自闭症之间的平衡（Nelson and Valakh，2015；Borisova，2018）。益生菌可以影响神经递质，例如 γ-GABA、Glu 和 5-HT（Ng 等人，2018；Israelyan 和 Margolis，2019）。Tabouy等人（2018）发现L . reuteri治疗减少了重复行为，并增加了 Shank3 突变小鼠（ASD 模型）海马和 PFC 中的 GABA 受体基因表达（GABRA1、GABRA1 和 GABRB1）和蛋白质水平（GABRA1）。此外，研究表明，在小鼠中，使用罗伊氏乳酸杆菌治疗可通过迷走神经调节情绪行为和中枢 GABA 受体表达 ( Bravo 等人，2011 年)，迷走神经连接大脑和肠道。刺激抑制性神经传递（例如，通过增加 GABA 水平）的罗伊氏乳酸杆菌可能有助于恢复兴奋/抑制平衡并恢复与 ASD 相关的社交互动减少 ( El-Ansary 等人，2018 年)。此外，每日摄入罗伊氏乳酸杆菌DSM17938 可通过调节 5-HT 合成和分解代谢、平衡兴奋性和抑制性神经递质释放（如 PFC 中 GABA 增加和血清和 PFC 中 Glu 减少所示）来缓解自闭症相关特征，并增加下丘脑的催产素合成 ( Kong 等人，2021 年)。 5-HT 在肠道中产生，在肠脑连接中起着核心作用（Owens 和 Nemeroff，1994 年）。此前，5-HT 水平与 GABA、Glu 和催产素显著相关，表明 5-HT 在神经内分泌网络中起着至关重要的作用。此外，单剂量催产素已被证明可以调节 5-HT 能量系统、减轻焦虑（Neumann 和 Slattery，2016 年），并有助于缓解社交功能障碍（Lawson 等人，2016 年）。另一种神经精神疾病涉及神经递质 Glu 的改变（Shimmura 等人，2011 年）。ACh 参与学习和记忆、注意力、认知、社交互动和刻板行为（Avale 等人，2011 年；Karvat 和 Kimchi，2014 年）。

此外，罗伊氏乳杆菌治疗可提高大脑中的催产素水平，通过刺激迷走神经改善大脑功能的行为方面（Sgritta 等人，2019 年）。另一项研究发现，摄入罗伊氏乳酸杆菌可恢复后代因母亲高脂饮食引起的社交缺陷、催产素水平和腹侧被盖区可塑性（Buffington 等人，2016 年）。此外， 罗伊氏乳酸杆菌已反复证明可改善几种 ASD 小鼠模型中的催产素依赖性行为（Sgritta 等人，2019 年）。脑源性神经营养因子 (BDNF) 是一种神经营养因子，可促进胆碱能、多巴胺能和血清素能神经元在成熟和生长期的发育和存活（Croen 等人，2008 年）。工作记忆、海马学习和大脑可塑性均受 BDNF 的影响（Leung 和 Thuret，2015 年）。此外，BDNF 会影响 GABA 抑制性中间神经元，最终导致认知缺陷 ( Maqsood and Stone, 2016 )。先前的一项研究报告称，每日补充罗伊氏乳酸杆菌DSM17938菌株可逆转自闭症缺陷，降低 VPA 诱发的自闭症产前模型中血清中的 BDNF 水平以及大脑中的乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和 5-HT ( Sunand et al., 2020 )。乙酰胆碱 (Ach) 由突触间隙中的 AChE 水解 ( Croen et al., 2008)，参与学习和记忆、注意力、认知、社交互动和刻板行为 ( Karvat and Kimchi, 2014 )。在最近的一份报告中，罗伊氏乳酸杆菌对 PPA 诱导的神经毒性具有有益作用，表现为啮齿动物模型 ASD 中 α-黑素细胞刺激激素 (α-MSH) 水平、神经降压素和 β-内啡肽水平升高（Alghamdi 等人，2022 年）。不同大脑区域中 α-MSH 的显着下降与社会孤立的发病机制有关（Theoharides 和 Doyle，2008 年）；事实上，重新社会化完全恢复了 α-MSH 免疫反应性，减轻了焦虑和抑郁样行为（Tejeda 等人，2012 年）。神经降压素可能作为非典型神经安定药作用于中枢神经系统（Petrie 等人，2005 年）。β-内啡肽，内源性阿片肽，可能会改变社交行为并导致类似自闭症的特征。研究表明，罗伊氏乳酸杆菌可以减轻抗生素和 VPA 引起的自闭症行为症状（Mintál 等人，2022 年）。在 BTBR 自闭症小鼠模型中，罗伊氏乳酸杆菌给药减少了社交新奇偏好中的行为异常，并分别增加了血清和 PFC 中的 5-氨基戊酸和胆碱水平（Pochakom 等人，2022 年）)。5-氨基戊酸（一种 GABA 受体激动剂）可减轻先前与 ASD 病理生理学相关的兴奋/抑制失衡，ASD 患者的 5-氨基戊酸水平明显低于非 ASD 患者（Sharon 等人，2019 年）。ASD 中观察到的社交和行为障碍与胆碱代谢中的胆碱能通路有关（Lam 等人，2006 年）。怀孕期间补充胆碱和阻断 Ach 分解均有助于 BTBR 小鼠改善社交和重复/限制行为缺陷（Eissa 等人，2020 年）。

减少肠道炎症（改善免疫功能）可能是罗伊氏乳酸杆菌对 ASD 的另一个益处。多种胃肠道疾病，包括肠易激综合征和炎症性肠病，都与粘膜炎症加重有关（Ng 等人，2018 年）。研究发现，患有 ASD 的儿童肠道免疫炎症水平更高，这与肠道菌群失调以及胃肠道疾病有关（Hughes 等人，2018 年）。事实上，对 2-9 岁的 ASD 儿童进行 4 个月的益生菌补充后，他们的胃肠道菌群的许多异常得到恢复，肠道炎症也减少了（Tomova 等人，2015 年）。益生菌已被证明可以通过多种机制减少肠道炎症，包括降低肠道屏障通透性、减少炎性细胞因子和其他免疫调节作用。在怀孕的雌性小鼠中，母体免疫激活 (MIA) 导致后代肠道屏障完整性受损和自闭症等症状，这些都与微生物群失调有关 ( Hsiao 等人，2013 )。经过脆弱拟杆菌治疗后，后代的重复行为减弱，肠道通透性恢复，肠道菌群失衡部分改善 ( Hsiao 等人，2013 )。益生菌混合物 VSL#3 显着改善了社交能力、社交互动、焦虑样行为和行为绝望，同时逆转了产前 VPA 暴露引起的血清 IL-6 增加和血清 IL-10 减少 ( Adıgüzel 等人，2022 )。此外，每日补充乳酸杆菌菌株可通过逆转自闭症缺陷和改善免疫功能来支持 VPA 诱发的产前自闭症模型中的肠脑轴（Sunand 等人，2020 年）。在他们的研究中，用乳酸杆菌菌株治疗可降低血清中的 TNF-α 水平和脑中的 IL-6。TNF 和 IL-1 附着在大脑的内皮细胞上，引发大脑的免疫反应（de Theije 等人，2011 年）。此外，IL-6 水平降低已被证明会增强 GABA 能中间神经元活性，进而提高 GAD65/67 水平，防止小清蛋白阳性 (PV +) 神经元和 GABA 水平的损失（ Basta-Kaim 等人，2015 年）。

5、中医推拿按摩可以治疗自闭症，2500年前上古中医就通过经络和穴位治疗疾病，解除肝郁气滞，神经放松，提高自身免疫力，有助于缓解自闭症症状。

结论和未来方向

在本综述中，我们首先展示了胃肠道异常、肠道菌群失调和自闭症严重程度之间的相互关系。然后，我们介绍了肠道菌群失调如何导致自闭症患者的肠脑轴功能障碍。最后，我们指出了罗伊氏乳酸杆菌DSM17938如何影响肠道菌群，通过调节肠脑轴来改善胃肠道异常和其他行为。

罗伊氏乳酸杆菌补充剂的临床前和临床结果令人鼓舞，由于自闭症儿童普遍存在沟通障碍，父母在分析这些方面时也可能会遇到一些挑战。使用临床医生评分、更多随机对照研究和更大的研究人群可能会产生更可靠的结果。有趣的是，罗伊氏乳酸杆菌在使用某些条件时最有用。未来的研究应考虑使用标准化干预计划。未来可能会使用利用“多组学”的机制研究。代谢组学领域的最新技术进步极大地提高了检测和表征代谢物的灵敏度和准确性（Du 等人，2017 年；Wang 等人，2019 年）。为了进一步发展该学科，还需要使用明确的干预方案进行更大规模的研究并开发代谢组学。总之，患有神经发育障碍（如 ASD）的患者可能会受益于精心选择的罗伊氏乳酸杆菌作为潜在的非侵入性疗法。