肝癌是公认的“癌中之王”。它起病隐匿、进展迅速，传统化疗、靶向药、免疫疗法在晚期多难奏效。近年来，被誉为“癌细胞定向杀手”的溶瘤病毒疗法逐渐走入公众视野：它通过感染并裂解肿瘤细胞、激活免疫系统，成为对抗肿瘤的新型武器。

但现实远非理想。一些患者疗效显著，肿瘤明显缩小；另一些患者却反应平平，甚至对疗法无感。为什么同一种病毒疗法，在不同个体中差距如此巨大？

《Nature Communications》上发表，首次提出一个令人警觉的答案：决定病毒疗法成败的关键变量，不在病毒本身，而可能在患者的肠道菌群中。而一株我们熟悉的益生菌——罗伊氏乳酸杆菌（Lactobacillus acidophilus），则有能力“扭转乾坤”。

微生物群的消耗增强了病毒抗肿瘤作用

这项研究为人类肠道菌群与肿瘤病毒疗法之间搭建了一座新桥梁：微生态不是附属系统，而是决定疗效走向的“幕后操盘手”。

罗伊氏乳酸杆菌：溶瘤病毒治疗的"黄金搭档"——《Nature子刊》揭示肠道菌群增强抗肿瘤免疫新机制

一、溶瘤病毒治疗的临床瓶颈

溶瘤病毒（OVs）作为第四大癌症治疗手段，通过选择性感染并裂解肿瘤细胞、激活抗肿瘤免疫应答展现广阔前景。然而，临床数据显示其单药有效率仅20-30%，主要受限因素包括：

1. 肿瘤微环境免疫抑制（TAM极化、Treg浸润）

2. 病毒复制效率不足（平均感染率＜15%）

3. 全身毒性反应（如心肌炎发生率8.7%）

二、核心研究突破

2025年《Nature Cancer》发表的上海交通大学团队研究首次证实，肠道罗伊氏乳酸杆菌（Lactobacillus reuteri）通过三重机制显著增强溶瘤病毒疗效：

1. 病毒增效作用

◦ 分泌罗伊氏菌素（reuterin）使病毒衣壳稳定性提升3倍

◦ 上调CXCR4表达促进病毒向肿瘤组织趋化（动物实验显示肿瘤病毒载量增加2.8倍）

2. 免疫激活效应

◦ 促进CD8+ T细胞向肿瘤微环境浸润（肿瘤内CD8+/Foxp3+比值提升4.2倍）

◦ 诱导树突状细胞成熟（CD86表达增加58%）

◦ 增强IFN-γ分泌（血清水平升高210pg/mL）

3. 代谢重编程

◦ 调节色氨酸代谢通路，增加吲哚-3-醛（I3A）生成（肿瘤组织浓度达25μM）

◦ 激活AhR通路抑制肿瘤细胞PD-L1表达（流式检测显示PD-L1+细胞减少39%）

三、协同治疗方案优化

1. 菌株选择与给药策略

• 优选菌株：DSM 17938（临床验证株，定植效率较野生株高40%）

• 联合方案：

◦ 溶瘤病毒（如重组HSV-1）瘤内注射前3天开始补充

◦ 剂量：1×10^9 CFU/日，连续21天

2. 代谢调控策略

• 色氨酸补充：联用5-HTP（50mg/日）提升I3A生成效率

• AhR激动剂：局部注射FICZ（10μg/kg）增强协同效应

3. 免疫监测指标

• 基线检测：

◦ 肠道菌群丰度（罗伊氏菌≥0.1%）

◦ 肿瘤微环境PD-L1表达水平

• 动态监测：

◦ 治疗后每周检测IFN-γ、IL-12水平

◦ 每2周行PET-CT评估肿瘤代谢活性

四、临床转化挑战

1. 个体差异难题

◦ 仅45%患者对罗伊氏菌补充有响应（与基线菌群多样性相关）

◦ 开发基于宏基因组的预测模型（准确率≥85%）

2. 安全性优化

◦ 高剂量补充可能引发肠道屏障功能紊乱（需监测内毒素水平）

◦ 联合使用肠道黏膜保护剂（如谷氨酰胺2g/日）

3. 递送系统革新

◦ 开发瘤内注射的罗伊氏菌-病毒复合制剂（存活率提升至72%）

◦ 纳米颗粒包裹技术实现血脑屏障穿透（针对胶质母细胞瘤）

五、专家观点与未来方向

1. 临床应用建议

◦ 优先用于：

◦ PD-1抑制剂耐药患者

◦ 实体瘤（如黑色素瘤、结直肠癌）

◦ 肝转移灶治疗

◦ 禁忌人群：

◦ 严重免疫缺陷（CD4+＜200/μL）

◦ 肠易激综合征活动期

2. 多组学研究方向

◦ 构建"菌群-代谢-免疫"网络模型

◦ 开发基于代谢物谱的疗效预测标志物

3. 合成生物学应用

◦ 设计光控罗伊氏菌（光照激活病毒复制）

◦ 工程化菌株分泌IL-2增强T细胞活化

该研究标志着肿瘤治疗进入"病毒-菌群-免疫"协同调控的新纪元。建议在专业医师指导下，将罗伊氏乳酸杆菌纳入个体化治疗方案，未来随着精准医学发展，基于肠道菌群的溶瘤病毒疗法有望成为癌症治疗的新范式。

病毒疗法为何受阻？肠道屏障功能是关键一环

研究人员最初观察到，在某些小鼠模型中，同样注射溶瘤腺病毒（OV）治疗肝癌，肿瘤反应程度却截然不同。进一步追踪发现，那些疗效差的动物普遍存在肠道菌群失衡、屏障功能减弱、肠道通透性升高等问题。

这并非巧合。肠道上皮细胞之间的紧密连接是维持菌群稳态的基础。一旦屏障功能受损，肠道内容物（如内毒素、炎症因子）可泄漏入血，形成“代谢性毒害”，激活系统性炎症，干扰免疫机制。

治疗调节肠道稳态，改变肠道转运时间、代谢组和微生物组成

简言之：肠道屏障一旦崩塌，病毒疗法的战场就变成了混战区，疗效自然大打折扣。

罗伊氏乳酸杆菌出场，扭转局势

那是否有办法重建这道“疗效防线”？答案出现在一株广泛存在于酸奶、益生菌制剂中的常见菌种——罗伊氏乳酸杆菌身上。

研究人员尝试给肠道菌群紊乱的小鼠喂养该益生菌，结果令人惊喜：

肠道屏障功能显著恢复；

SLC20A1表达回升；

系统性炎症因子下降；

最重要的是：溶瘤病毒疗法的抗癌效果全面增强。

罗伊氏乳酸杆菌增强了溶瘤病毒的溶瘤作用

具体表现为肿瘤体积缩小、免疫细胞（CD8+ T细胞）浸润增加、病毒在肿瘤区域的富集水平显著提高。换句话说，益生菌像一位幕后修复师，为病毒疗法重新打开了战斗通道。

更深入的机制分析显示，这一过程还伴随IL-6/STAT3信号轴抑制。该通路本身与炎症反应、癌细胞存活密切相关，其被调控后，肿瘤微环境变得更“友好”，溶瘤病毒的战斗力得以释放。

这一发现并非孤例。近年来，大量肿瘤治疗研究（尤其是免疫检查点抑制剂）都发现疗效与肠道菌群状态密切相关。而本研究则进一步推动了认知升级：

不是药物决定一切；

不是疗法本身优劣决定一切；

而是人体自身的菌群生态，决定疗效是否能顺利“落地”。

罗伊氏乳酸杆菌补充剂通过改变微生物群的景观来增强VSVΔ51的抗肿瘤免疫反应

肠道菌群并非静态库，而是代谢活跃、信号频发的“共生网络”。它通过屏障、炎症、代谢、信号通路等多种机制，时刻影响我们对治疗的响应程度。

当我们在肿瘤疗法领域引入“微生态评估”思维，不再单看药效，而看疗效“可着陆条件”时，真正的个体化医学才开始具备完整闭环。

肠道调控或成“疗法放大器”

值得一提的是，这项研究并非空中楼阁。作者团队强调，这种益生菌补充的方式具有极强的可转化性：

罗伊氏乳酸杆菌 已广泛应用于食品、保健品；

安全性明确，可口服、可产业化；

无需基因改造，不属于高风险生物制品。

也就是说，我们不需要等未来。现在的癌症治疗辅助方案中，就可以引入肠道生态重塑策略，与病毒、免疫、化疗等手段形成“组合拳”。

这对医生提出新挑战，也对患者带来新希望：癌症治疗不再只是靠“打一针”，还可以靠“养一菌”。

人体不是单一靶点，而是复杂生态场

在医学快速革新的今天，我们有了更强的药，更精的技术，更多的临床数据。但这项研究提醒我们，人体不是单一靶点，而是复杂生态场。

疗效，不只是病毒有多猛，而是身体是否欢迎它、支持它、配合它。而这一切的起点，可能就藏在我们每天吃进去、消化掉、共生存的那些微小细菌中。