这种曾被误认为是细胞代谢废物的“小泡泡”，如今正以惊人的速度，登上全球生命科学的C位，被称为继干细胞之后最有希望的“无细胞疗法”代表。

如果你是医生、患者，或是对健康前沿科技有兴趣的人，这篇文章将带你看清：外泌体究竟是什么、为什么它能横跨多种疾病赛道，如何重塑慢病与炎症性疾病的治疗版图？

外泌体：从"细胞垃圾"到生命科学新贵的逆袭之路

一、科学认知的范式革命

曾被视为"细胞代谢废物"的外泌体，直径仅40-150纳米的脂质双层囊泡，正在改写生命科学的认知版图。这种由Johnstone团队1987年首次发现的微小结构，历经三十余年研究，终于在2020年后迎来爆发式突破：

• 2023年《Nature》子刊揭示外泌体携带的Y染色体环状DNA可跨代传递遗传信息

• 2024年《Cell》证实外泌体介导的细胞间通讯调控着超过40%的代谢通路

• 全球外泌体相关专利申请量年增长率达78%（WIPO 2025数据）

二、作用机制的解码突破

外泌体的"逆袭"源于其独特的分子功能：

1. 精准递送系统：表面特异性配体（如CD63、CD81）可识别靶细胞受体，实现跨血脑屏障的定向运输

2. 遗传信息载体：包含miRNA、lncRNA等非编码RNA，调控受体细胞的表观遗传状态

3. 免疫调节网络：通过携带吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等酶类，诱导调节性T细胞增殖

4. 损伤修复程序：间充质干细胞外泌体中的TGF-β1可激活Smad信号通路，促进胶原合成

三、临床转化的四大前沿

1. 再生医学新突破

• 雾化吸入间充质干细胞外泌体使新冠肺损伤患者纤维化面积缩小41%（NCT04491240）

• 局部注射牙髓干细胞外泌体可使糖尿病溃疡愈合速度提升3倍（《Stem Cell Research》2025）

2. 肿瘤治疗新策略

• 载药外泌体联合PD-1抑制剂使黑色素瘤小鼠模型肿瘤体积缩小68%（《Nature Nanotechnology》2025）

• 环状RNA修饰的外泌体可精准递送siRNA沉默致癌基因（《Cancer Cell》2024）

3. 神经保护新途径

• 鼻腔递送神经干细胞外泌体使阿尔茨海默病模型小鼠β淀粉样蛋白沉积减少53%（《Neuron》2025）

• 外泌体包裹的神经营养因子BDNF可穿透血脑屏障促进突触再生

4. 抗衰老新范式

• 脂肪干细胞外泌体局部注射使皮肤胶原密度增加39%，皱纹深度减少42%（《Aging Cell》2025）

• 间充质干细胞外泌体通过调控SIRT1/PGC-1α通路延缓骨骼肌衰老

四、技术瓶颈与伦理挑战

1. 标准化生产难题：不同培养条件导致外泌体蛋白质组差异可达65%（《Nature Methods》2024）

2. 安全性风险：异体来源外泌体可能携带病原体，需建立病毒灭活标准流程

3. 监管空白：全球仅欧盟出台《外泌体药物生产指南》，美国FDA仍在制定分类标准

这场始于"细胞垃圾"的科学革命，正在重塑人类对疾病治疗和生命调控的认知边界。当外泌体研究从实验室走向临床，它不仅承载着攻克顽疾的希望，更预示着个体化医疗时代的到来——通过解码细胞间通讯的"暗物质"，我们或将解锁生命健康的终极密码。

1、什么是外泌体？它为什么火了？

从血液、唾液到尿液，我们体内的各种体液中都存在外泌体。它们并不是病毒，也不是药物，而是细胞主动分泌出的“微型信使”。你可以把它想象成细胞写好的一封“修复指令”，打包、贴上膜壳，通过体液传递给其他细胞。

这些外泌体包裹着信号分子：蛋白质、miRNA、脂质、mRNA等。一旦送达目标细胞，就像精准投递快递一样，完成调节、修复甚至抗炎等“任务”。

外泌体是细胞彼此间的“私信”，用来协作修复身体。

在过去的几年里，随着高通量分子分析技术的发展，科学家们逐渐意识到：干细胞的很多“神奇”疗效，其实是通过外泌体完成的。这也让外泌体迅速从实验室走向临床研究和产品开发前沿。

2、和干细胞相比，外泌体更安全、更实用？

如果说干细胞是一家物流公司，那外泌体就是它的快递员。过去我们直接“雇用公司”（干细胞移植），现在我们试图“只雇用快递员”（外泌体输注或吸入），省去繁杂成本与安全隐患。

3、它能治什么病？六大方向临床数据公开

你或许会问，这么小的结构，真的有治疗效果吗？

答案是：不仅有效，而且跨病种有效。目前已有超200项国际注册的外泌体相关临床试验，集中于以下六大类慢性病/免疫疾病：

1、心血管疾病：修复而不是止痛

来自哥伦比亚大学团队的研究显示，脂肪干细胞外泌体可在急性心肌梗死动物模型中显著降低梗死面积，提高射血分数。在猪实验中，雾化外泌体还能逆转心肌纤维化。

 临床数据显示：

射血分数提升 11.6%

心肌细胞增殖标记升高

纤维化区域缩小 >20%

2、肺部疾病：新冠重症与慢阻肺的“反攻”工具

外泌体可通过雾化进入肺部，与上皮细胞结合，启动修复。国内瑞金医院团队2021年研究表明，吸入式外泌体可显著改善新冠ARDS患者肺部CT影像和氧合指标。

 研究数据：

康复率71%

炎症因子CRP显著下降

无明显副作用

3、自身免疫性疾病：精准调控免疫风暴

外泌体中富含miRNA、TGF-β等可调控免疫的分子。在SLE、类风湿、银屑病等领域，已开展多项早期临床试验，表明它可减少抗体水平、缓解炎症、抑制异常T细胞活化。

研究亮点：

红斑狼疮患者症状缓解，抗体水平下降

银屑病患者TLAS评分下降100%

4、神经系统疾病：能进脑、促突触、减退化

iPSC来源外泌体可跨越血脑屏障，调控神经突触生长。帕金森、阿尔兹海默、小儿脑瘫等疾病中，均有研究显示其具备逆转或延缓功能退化的潜力。

5、肾脏疾病：减少毒性、再生肾单位

江苏大学研究显示，hUCMSC外泌体可通过自噬通路激活修复功能，在顺铂诱导的肾损伤中发挥保护作用，未来可能替代肾毒性更强的药物干预。

6、肠道与肝病：肠道屏障修复 + 抗病毒双路径

在炎症性肠病（IBD）模型中，MSC外泌体可降低TNF-α，改善肠道通透性。在乙肝方面，有研究发现外泌体可将干扰素相关miRNA递送至肝细胞，实现抗病毒与免疫再平衡。

罗伊氏乳酸杆菌衍生的外泌体是由细菌释放的小型细胞外囊泡，近年来已成为一个颇具前景的研究领域。这些外泌体具有独特的结构和功能多样性，使其能够调节免疫反应并促进肠道健康。这些外泌体的分离和纯化对于其作为治疗剂的有效应用至关重要。目前已开发出多种分离和纯化方法，包括差速超速离心、密度梯度离心和尺寸排阻色谱法。乳酸杆菌衍生的外泌体已被证明在多种疾病中具有治疗潜力，例如炎症性肠病、肝病和神经系统疾病。此外，它们已被证明可作为有效的药物递送载体。对这些外泌体进行基因工程改造也显示出增强其治疗潜力的潜力。总而言之，乳酸杆菌衍生的外泌体代表着一个颇具前景的研究领域，可用于开发用于免疫调节、肠道健康和药物递送的新型疗法。

罗伊氏乳酸杆菌乳是一类广泛分布于人体内外的革兰氏阳性菌，通过发酵乳糖和其他碳水化合物产生乳酸 ( Bintsis, 2018 ; Ibrahim and Ouwehand, 2019 )。乳酸杆菌作为一种重要的益生菌，在食品工业、畜牧业和医疗保健领域得到了广泛的研究和应用 ( Alayande et al., 2020 ; Ayivi et al., 2020 )。罗伊氏乳酸杆菌的益生作用包括促进肠道健康、增强免疫力、调节肠道菌群平衡 ( Mitsuoka, 2000 ; Tsai et al., 2012 ; Deng et al., 2022 )。此外，罗伊氏乳酸杆菌分泌的外泌体作为一种新型生物制剂越来越受到人们的关注 ( González-Lozano et al., 2022 )。

外泌体是细胞通过内分泌途径分泌的一类细胞外小囊泡，大小为20~400nm，含有蛋白质、核酸和代谢物等多种生物活性物质( Yu et al., 2023 )。外泌体广泛产生于细菌、真菌、植物和动物等各种生物体中( Schuh et al., 2019 ; Zhou et al., 2022 )，参与细胞信号转导、病原微生物感染、免疫调控等多种生物学过程( Wang et al., 2017 ; Li et al., 2019 )。随着其重要性逐渐被人们认识，其在医学、农业等领域的应用越来越受到人们的重视。目前，外泌体的研究已成为生物学领域的研究热点之一。

近年来，罗伊氏乳酸杆菌来源的外泌体的研究引起了广泛关注，因为它们已被证明具有多种生物学功能，例如抗菌（Lee et al.，2021）、免疫调节（Liu et al.，2021b）和肠道保护（Choi et al.，2020；Tong et al.，2021）等。最近的研究表明，乳酸杆菌来源的外泌体中的蛋白质、DNA和RNA成分可以通过肠道中共生微生物的转移对宿主发挥广泛的作用（Liu et al.，2021a）。此外，罗伊氏乳酸杆菌来源的外泌体的成分和作用机制也逐渐被揭示。例如，罗伊氏乳酸杆菌来源的外泌体能够调节宿主免疫系统，改善肠道菌群失衡，抑制有害菌的生长，因此在食品、医疗保健和农业领域有着广泛的应用。本文将综述乳酸杆菌外泌体的性质与功能、分离制备方法、工程改造及其应用等方面的最新进展。

罗伊氏乳酸杆菌衍生外泌体的结构和功能

与其他来源的外泌体结构类似，罗伊氏乳酸杆菌来源的外泌体是由罗伊氏乳酸杆菌分泌的细胞外囊泡，直径在20至400nm之间，通常由一个或多个脂质双层组成，被类似细胞膜的结构包裹（Yu et al.，2019；Gu et al.，2021）。这些外泌体含有多种生物活性成分，如蛋白质、多糖和脂质。罗伊氏乳酸杆菌外泌体蛋白质是其重要组成部分，由多种酶和结构蛋白组成（Behzadi et al.，2017；Domínguez Rubio et al.，2017）。这些酶在分解食物和调节肠道菌群中起着至关重要的作用。外泌体中的多糖也是促进肠黏膜细胞增殖分化、增强肠道免疫力的重要成分（Huang et al., 2017 ; Sha et al., 2021）。外泌体中的核酸作为RNA载体，具有重要的生物学功能，能够在宿主体内传递信息、影响基因表达（Munir et al., 2020 ; Askenase, 2021）。

罗伊氏乳酸杆菌乳来源的外泌体复杂的组成和结构赋予其多样化的生物学功能和广泛的应用前景。目前，对乳酸杆菌来源外泌体的研究仍在进行中，期待未来会出现更多的发现和应用。

免疫调节

罗伊氏乳酸杆菌释放的外泌体因其潜在的免疫调节作用而备受关注。尤其是来自欧洲罗伊氏乳酸杆菌属的外泌体，已被发现具有抗炎、抗菌、抗病毒和增强免疫力的作用（Hsu et al., 2018 ; Lee et al., 2018 ; Kang et al., 2020）。这些生物活性分子参与了多种调节宿主免疫系统的机制（图1）。

罗伊氏乳酸杆菌来源的外泌体的免疫调节作用及其对肠道健康的影响。乳酸杆菌来源的外泌体含有FABP6、EPCAM等蛋白质和各种多糖分子，在调节免疫反应中发挥关键作用（Górska et al., 2014）。这些外泌体成分能够刺激树突状细胞，从而产生促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-6、IL-12、CCL2和CXCL9（Liu et al., 2021a , b），最终有助于体外刺激T细胞增殖。这凸显了它们对免疫细胞功能和反应的深远影响，尤其是在肠道免疫调节的背景下。此外，罗伊氏乳酸杆菌来源的外泌体中的蛋白质具有与肠道表面竞争性结合的能力，从而减少有害细菌的粘附并减轻随之而来的肠道炎症反应（Doron 等，2005）。此外，这些外泌体还包裹生物活性物质，如细胞外酶、抗生素、抗菌剂、抗生素酶、铁载体蛋白、β-葡聚糖、siRNA 和多糖，它们共同对肠道微生物组发挥调控作用（Uddin 等，2020；Díaz-Garrido 等，2021；Yang F. 等，2022；Yang Q. 等，2022；Yang Z. 等，2022）。这种调节影响肠道菌群的组成和丰度，促进益生菌在肠道环境中的生长和代谢活动增强，从而有助于维持肠道健康。

罗伊氏乳酸杆菌乳来源的外泌体是调节免疫反应的关键，主要通过激活巨噬细胞、树突状细胞、T 细胞和 B 细胞等细胞来实现（Leung et al., 2006 ; Chen et al., 2008 ; Kim et al., 2020）。这些外泌体含有脂肪酸结合蛋白 6 (FABP6)、上皮细胞粘附分子 (EPCAM)、C1q 和肿瘤坏死因子 (TNF) 相关 3 (C1QTNF3) 等蛋白质，并参与过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) [整合素连接激酶 (ILK)/FABP6] 通路，以及各种多糖分子（Tang et al., 2015）。这些成分诱导树突状细胞产生促炎细胞因子，包括 TNF-α、白细胞介素 (IL)-6、IL-12、淋巴毒素 α (LTA)、CC 基序配体 2 (CCL2) 以及 CXC 基序配体 9 和 10 (CXCL9 和 CXCL10) ( Liu et al., 2021b )。此外，外泌体中的多糖分子触发免疫细胞中的信号转导，进一步通过免疫受体结合促进细胞因子的产生。这些外泌体对骨髓来源的树突状细胞 (BM-DC) 的影响各不相同，特别是对植物乳杆菌WCFS1 的反应。例如，暴露于 L900/2 菌株会增加 IL-10 的产生，而 L900/3 会增加 IL-12p70 的产生。乳酸杆菌胞外多糖可扩增一氧化氮、IL-12p70 和 RANTES（受活化调控，正常 T 细胞表达和推测分泌；CCL5）的产生，同时降低血清、肠液和树突状细胞上清液中 IL-10 的分泌 ( Górska et al., 2014 )。此外，该胞外多糖可上调树突状细胞表面主要组织相容性复合体 (MHC) II 和分化簇 (CD) 86 的表达，并在体外刺激 T 细胞增殖，表明其对免疫细胞功能和免疫应答具有显著影响 ( Tang et al., 2015 )。

近期研究表明，lncRNA 和 lincRNA，尤其是在脂多糖 (LPS) 刺激下，在免疫调节中发挥关键作用。这些 lncRNA 包括 lnc-IL7R，它通过维持抑制性染色质标记来抑制促炎介质；以及 NeST，一种长链非编码 (lnc)RNA，它激活干扰素 (IFN) -γ 位点的转录。lincRNA-环氧合酶-2 (Cox2)，尤其在脂多糖 (LPS) 刺激的树突状细胞中表达，通过与核 RNA 结合蛋白形成复合物来调节免疫基因表达 ( Duval 等人，2017；Yang F. 等人，2022 )。

罗伊氏乳酸杆菌某衍生的外泌体已显示出良好的抗肿瘤和抗病毒特性，有可能降低肿瘤和病毒感染的发生率。罗伊氏乳酸杆菌已被证实能有效刺激人外周血单核细胞 (PBMC) 产生干扰素 -γ (IFN-γ) ( Jounai 等人，2018 年；Tsuji 等人，2018 年；Nicolò 等人，2021 年)。

罗伊氏乳酸杆菌外泌体具有广泛的免疫调节作用，能够增强肠道免疫反应，减轻肠道炎症和过敏反应。未来的研究应进一步探索乳酸菌外泌体的免疫调节机制，并拓展其在免疫相关疾病防治中的应用。

罗伊氏乳酸杆菌乳来源的外泌体代表着医学领域一个充满希望的研究方向，在药物递送、疾病治疗和肠道菌群调节方面具有潜在的应用价值。最新的研究成果已证明其在促进组织修复、调节肠道菌群和调控肠脑轴方面具有有效性。虽然还需要进一步研究以充分了解其潜在应用并解决尚存的挑战，但乳酸杆菌来源外泌体领域的进展已为一系列疾病提供了新的见解和潜在的治疗方法。

改造罗伊氏乳酸杆菌外泌体以增强其功能

罗伊氏乳酸杆菌乳酸杆菌外泌体工程化是指利用基因编辑和转化技术构建具有特定功能的外泌体。罗伊氏乳酸杆菌外泌体工程化主要包括两个方面：改造细菌以产生更多或更有效的外泌体，以及通过基因或化学方法改造已经分离的外泌体以赋予其新的或改进的功能。研究人员已经利用重组基因工程技术将外泌体相关基因插入细胞基因组以提高外泌体的产量（Jafari et al., 2020）。他们还优化了乳酸菌的培养条件以增强外泌体的产量（Garcia et al., 2015）。为了修饰外泌体，研究人员已经利用基因编辑技术将特定的肽序列植入外泌体表面，使其具有特异性识别和结合能力（Ye et al., 2020）。还采用化学修饰的方法添加多糖、肽等分子来增强其生物活性（Luo et al., 2021 ; Yang Q. et al., 2022）。

此外，外泌体工程可以应用于制备新型疫苗。例如，研究人员将人乳头瘤病毒E7蛋白基因整合到乳酸杆菌的DNA序列中，在小鼠实验中获得了更好的免疫保护效果（Smalley Rumfield等，2020；Krishnan等，2022），这暗示了乳酸杆菌外泌体作为疫苗载体的潜力。

我们证明罗伊氏乳酸杆菌衍生的EVs富含miR-21-5p，其通过代谢信号通路重塑增强内皮细胞和角质形成细胞的功能，进而促进上皮化和血管生成，从而加速皮肤伤口愈合。我们的研究结果支持了一个有趣的假设：罗伊氏乳酸杆菌介导的信号可以从多个方面促进和促进损伤后组织完整性的恢复。

罗伊氏乳酸杆菌乳来源的外泌体是一种新型生物药物，在医学领域拥有巨大的潜力。它们能够调节肠道菌群，从而维持肠道健康并增强免疫力。作为天然载体，乳酸杆菌外泌体可以转运多种具有良好疗效的药物分子，并减轻药物不良反应。

综上所述，虽然罗伊氏乳酸杆菌外泌体的研究为药物递送提供了一种颇具前景的途径，但要充分发挥其在制药领域的潜力，仍需开展大量的基础和临床研究。